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流产这个概念，相信大家已经很熟了。撇除人工流产，因自然流产的发生率很高，我们每个人身边或多或少都会有几个例子。根据复发性流产诊治的专家共识[1]和自然流产诊治中国专家共识[2]，临床上自然流产的发生率为15%～25%，而其中的80%以上为发生在妊娠12周前的早期流产。发生2次或2次以上流产的患者约占生育期妇女的5%，而3次或3次以上者约占1%。根据自然流产诊治中国专家共识最新指南，鉴于我国的国情和临床实践，专家建议将连续发生自然流产2次及2次以上(以前为3次及以上)，在妊娠28周之前的胎儿丢失定义为复发性流产，包括连续发生的生化妊娠，也即复发性流产率5%左右。看到这些数字，不知道大家有没有想过，流产发生率为什么会发生这么高？有农村生活经验的人，却很少见闻自己家、邻居家、全村乃至隔壁村及镇的猪马牛羊狗“小产”，这是为什么？流产率可以推算吗？今天小编看到一篇Science旧闻[3]，突然眼前一亮。结合自己的推算，多年的困惑，在这篇文章中得到了充分解答。与大家分享一下！流产的概念首先回顾一下流产的概念。“妊娠不足28周、胎儿体重不足g而终止妊娠者称流产。流产分为自然流产和人工流产，自然流产的发病率占全部妊娠的15%左右，多数为早期流产。还有两种特别流产类型：稽留流产和复发性流产。”稽留流产又称为过期流产或死胎不下，胚胎死亡而仍稽留于宫腔内者，且孕产物一般多在症状产生后1～2个月内排出。根据流产时间，分为早期复发流产或晚期复发流产。早期复发性流产指在妊娠12周以前发生流产，晚期复发性流产指在妊娠12周以后发生的流产。

流产的原因

再看一下流产的原因。流产的原因十分复杂，主要包括遗传因素、解剖因素、内分泌因素、感染因素、免疫功能异常、血栓前状态、孕妇的全身性疾病及环境因素等。妊娠不同时期的RSA，其病因有所不同，妊娠12周以前的早期流产多由遗传因素、内分泌异常、生殖免疫功能紊乱及血栓前状态等所致。

遗传因素

虽然专家共识把遗传因素之外的其他七种因素全部都单列出来了。但其实并不纯粹，其他因素中有的也包含遗传因素。比如解剖因素，就有先天性的宫颈结构异常，比如免疫因素，就有先天性血栓前状态，其是由于与凝血和纤溶有关的基因突变所造成等。之所以把其它单独列出来，我想大概是为了区分单基因或多基因引起的流产，与非整倍体和结构变异引起的流产区分开来。关于结构变异，研究报道指出，3%～8%的RSA夫妇中至少有一方存在染色体异常，其中92.9%为结构异常，少部分为数目异常[4]。关于胚胎染色体数目异常，也即非整倍体异常。报道指出，约45%的自然流产是染色体异常所致[5]。停止发育的胚胎中染色体核型异常发生率约为50%，其中约86%为数目异常，6%为结构畸变，其他可能为嵌合、葡萄胎等情况[6]。

人类卵子的减数分裂时间进度图

自然流产的非整倍体率

铺垫了这么久，才来到我们的正题。流产的因素确实有很多，分析到最后发现，主要还是遗传因素，遗传因素的大部分还是非整倍体。根据3～5的文献研究，我们把结构变异和非整倍体之外因素导致变异都算作非遗传因素，遗传因素中，大概有43%～45%非整倍体导致了自然流产，大约有3%的结构变异导致了自然流产。根据自己做流产物分析经历，大约有百分之60%的胚胎是由非整倍体导致，结构变异也确实在5%以下。

真实的非整倍体率和流产率是多少？

上面的结果都是根据流行病学的调查，得出的结论。但是真实的非整倍体率只有前瞻性的实验才能获取，回顾性的分析掺杂了太多其它因素。回到这篇Science文章，根据该文章的实验推断，专家共识里一次自然流产率15%~25%，肯定是低估了的。该篇文章指出，减分I期的卵母细胞同源染色体的正确分离，是保证二倍体的必要条件。大多数非整倍体是由于减分I期卵母细胞的同源染色体的错误分离导致。实验表明，分I期的卵母细胞，大约有20%的卵子分离错误，形成非整倍体。大多数非整倍体的形成和母亲有关。根据我们自己的流产物分析数据，例来源方中，有35例(约21%)来源男性精子非整倍体异常，79%来源母亲卵子非整倍体异常。也印证了该文章的观点。根据该篇文章，可以推算单次受精形成正常胚胎的机会是80%×80%=0.64，也即形成正常二倍体胚胎的机会是64%。假如非整倍体胎儿都不能顺利出生的话，那么单次流产真实的概率为36%。

为什么专家共识里自然流产率这么低？

这个问题，我想很容易理解。生化妊娠和可检测生化妊娠前的合子状态，因为来不及检测整倍性，数据都丢失了。他们大多数都是严重的遗传问题，我们有理由和根据相信，他们是因为大染色体的增多或减少导致了胚胎快速流失。举个例子，8号染色体以前的三体，相信大家遇到的数量都很少吧。人体有23对染色体，假如每条染色体分离错误是随机的话，估计有三分之一的非整倍体都在遗传检测前丢失了。也就是36%×1/3=12%。那么数据就回到了24%，正如你看到15~25%范围内了。实际值与观测值的差异大概有三分之一左右，事实上，一些8号之后染色体的单体也不多见，真实差异或许会超过1/3，这样会越来越接近检测的底线15%。同理可以推测，真实复发性流产的概率。2次复发性流产的概率0.36×0.36=12.96%，3次复发性流产的概率0.36×0.36×0.36=4.7%；按照现在指南，自然流产率平均20%计算的话，2次复发性流产的概率0.2×0.2=4%，3次复发性流产的概率0.2×0.2×0.2=0.8%，0.8%~4%也即大家经常看到的1%~5%范围附近(有些国家，3次才算复发性流产，因此合并之)。而真实的流产发生率范围是4.7%~12.96%。因为早期流产大部分都是遗传因素导致的，现在计算的这个范围，是撇除其他因素后的流产率。虽然非整倍体也有能出生的(毕竟占比非常小)，真实的自然流产率，应该超过36%，复发性流产率大于12.96%。

为什么猪马牛羊狗“小产”却很少见？

要回答这个问题，就要从人和其他动物的区别说起。研究发现人的卵母细胞减数分裂，并没有中心体或者微管组织中心（MTOC）这些动物有的结构。没有这俩结构，分离就容易出问题。人类的纺锤体是由染色体聚集成簇，然后生成微管，在减数分裂后期会很容易形成多极或两极不稳定状态，且染色体牵拉速率不一致，有的滞后干脆停滞，形成非整倍体。而其他动物卵子减数分裂有中心体或MTOC，保证了染色体分离的同步性和极性。人类的卵子从核膜解体到减分I后期需要花费16个小时，而老鼠只需要5个小时。人类的卵子能从一团“浆糊”中正确分离80%占比，已经实属不易。每一个个性化自己的诞生堪称奇迹！假如每一对夫妇的备孕周期为6个月，每个月卵子排卵窗口期，男性“贡献”两次，每次2亿个精子，正常情况每次受精的成功率1/10，胚胎整倍体率3/5。那么，每个人成为现在的自己，撇除其他因素，大概诞生的概率是1/亿。So，为自己鼓掌吧！

参考文献

　　1.张建平.复发性流产诊治的专家共识[J].中华妇产科杂志,,51(01):3-9.2.自然流产诊治中国专家共识(年版)[J].中国实用妇科与产科杂志,,36(11):-.3.Holubcová　　Z,BlayneyM,ElderK,SchuhM.Humanoocytes.Error-prone　　chromosome-mediatedspindleassemblyfavorschromosomesegregation　　defectsinhumanoocytes.Science.4.Dong　　Z,YanJ,XuF,　　et　　al.GenomeSequencingExploresComplexityofChromosomal　　AbnormalitiesinRecurrentMiscarriage.AmJHumGenet.Dec　　5;(6):-.5.van　　denBergMM,vanMaarleMC,vanWelyM,et　　al.　　Geneticsofearlymiscarriage.BiochimBiophysActa.　　Dec;(12):-9.6.Nikitina　　TV,SazhenovaEA,ZhigalinaDI,et　　al.　　Karyotypeevaluationofrepeatedabortionsinprimaryandsecondary　　recurrentpregnancyloss.JAssistReprodGenet.　　Mar;37(3):-.

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编辑：田亚飞

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备注：本文仅代表田亚飞个人观点，如有争议，欢迎与其探讨。

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